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3.24 Prof. Dr. Eberhard Riedel

Institut für Biochemie

Keywords: Drug targeting, HIV, Macrophages, Oligonucleotides, Fluorescence-HPLC, Amino acids, Keto acids, Polyamines, Malnutrition, Erythropoietin, Hemodialysis, Transplantation.


Abstract

Only cells of the monocyte/macrophage lineage express scavenger receptors, which internalize derivatized lipoproteins. Our studies deal with lipoproteins (LDL) as cell-specific transporters of drugs against macrophage specific infections (HIV) or macrophage specific functions (TNFa, Il-1.beta.). We could show inhibition of HIV-reverse transcriptase in human HIV-infected macrophages with covalently to LDL coupled azidothymidine or fluorothymidine. Possibly antisense oligonucleotides can be internalized similarly.

In hemodialysis patients malnutrition correlates with morbidity. We have developed fluorescence HPLC methods to study amino acid and keto acid metabolism. We could show improvement of amino acid metabolism in anemic hemodialysis patients during therapy with recombinant human erythropoietin. Furthermore, diminished essential amino acids (histidine or valine) or semiessential arginine could be enhanced in hemodialysis patients by supplementation with ketoglutarate. Amino acid and keto acid metabolism was studied in a hybrid liver support bioreactor and in patients before and after transplantation of liver or kidney.

Wissenschaftlicher Werdegang

Diplom: Chemie, 1960; Promotion: Dr. rer. nat. (1968); Habil.: Biochemie, FU Berlin (1972); Wiss. Ass.: Inst. für Biochemie, FU-Berlin, Prof. Dr. R. Riemschneider (1960-1968); Wiss. Mit. und Leiter der Biochem. Labor. der Ges. für Epilepsieforsch., Bielefeld (1968-1975); Mitarbeiter: biochemischer Teil der Denkschrift "Epilepsie" der DFG (1970-1973); Professor: Biochemie, FU Berlin (seit 1972); Vors. d. Prüfungsausschusses Biochemie der FU Berlin (1976-1986); Mitglied (seit 1990), stellv. Vorsitz.: Kommission des Akad. Senats für Lehre und Studium, FU Berlin (seit 1992).

Kooperationspartner

HU zu Berlin: Klinikum Rudolf Virchow Innere Medizin Abt. Nephrologie Prof. Dr. H. Hampl, Prof Dr. H. v. Baeyer, Prof. Dr. U. Frei, Prof. Dr. P. Neuhaus, Dr. J. Gerlach, Dr. T. Grune; Robert Koch Inst., Abt. Virologie, Prof. Dr. G. Pauli, Dr. K. Rokos. HU zu Berlin: Inst. für Humangenetik, Prof. Dr. K. Sperling, PD Dr. H. Neitzel; Max Delbrück Zentrum, Dr. E. Matthes. AG Prof Dr. V.A. Erdmann, Dr. J.P. Fürste, PD Dr. R. Bald. Fa. Merck/Darmstadt: Dr. W.D. Beinert; Fa. Boehringer/Mannheim: Prof. Dr. P. Scigalla, Dr. V.W. Roth. Inst. für Pharmazeutische Biologie: Abt. Phytopharmakologie, Prof. Dr. H. Schilcher.

Drittmittelgeber

DFG (Ri 191/7-2), Fa. Merck/Darmstadt, Fa. Boehringer/Mannheim, Stifterverband der Deutschen Wissenschaft.

Forschungsprojekte

Lipoprotein-gekoppelte Nukleoside und Oligonukleotide

Für den Einsatz von Arzneistoffen mit vielfältigen Nebenwirkungen, aber auch den therapeutischen Einsatz von Antisense-Oligonukleotiden besteht das Problem eines möglichst spezifischen und effizienten Transportes in die Zielzellen (Drug-targeting). Makrophagen spielen eine zentrale Rolle bei der Abwehr von Infektionen (TNF-.alpha., Interleukin-1-.beta.-Expression), sind aber zugleich auch Wirtszellen für viele Pathogene (HIV, Leishmanien). Durch Expression von sogenannten Scavenger-Rezeptoren bei Zellen der Makrophagen-Familie für derivatisierte Lipoproteine (LDL) können an LDL gekoppelte Nukleoside (Azidothymidin, Fluorthymidin) oder Antisense-Oligonukleotide (Anti-TNF-.alpha., Anti-Il-1.beta., Anti-HIV-GEM91, Anti-HIV-rev u.a.) spezifisch in Zellen der Makrophagen-Familie transportiert werden. HIV-Infektionen, Leishmanien-Infektionen oder auch die übermäßige Expression von Il-1.beta. oder TNF-.alpha. bei der Hämodialyse sollten auf diesem Wege wirkungsvoller therapiert werden können. Die chemischen und biochemischen Voraussetzungen dafür werden in unserer Arbeitsgruppe bearbeitet.

Methoden der manuellen und vollautomatischen Fluoreszenz-HPLC

Die Fluoreszenz-Photometrie erreicht extrem hohe Sensitivitäten und hat in weiten Bereichen der chemischen Analytik das Arbeiten mit Radioisotopen verdrängt. Die Kombination von Fluoreszenz-Detektoren mit den leistungsfähigen Trennmethoden der HPLC (High performance liquid chromatography) öffnet neue Arbeitsfelder. Wir haben manuelle und vollautomatische Bestimmungsmethoden auf Basis der Fluoreszenz-HPLC entwickelt für primäre und sekundäre Aminosäuren, .alpha.-Ketosäuren, Polyamine in biologischen Materialien (Pflanzen, Zellkulturmedien, Geweben, Plasma/Serum, isolierten Zellen), die in der Praxis interessant sind in der Nahrungsmittelindustrie, Pharmazie, Ökologie und der klinischen und biochemischen Forschung.

Stoffwechselregulation

Postoperativ (Leber-, Nierentransplantation) oder auch bei Niereninsuffizienz (Hämodialyse) treten tiefgreifende Störungen der Stoffwechselregulation auf. Bei Hämodialysepatienten sind diese Störungen darüber hinaus durch die renale Anämie bedingt. In der Therapie dieser Störungen spielen Supplementierungen von essentiellen Aminosäuren und .alpha.-Ketosäuren (.alpha.-Ketoglutarat, .alpha.-Ketoisocapronat), sowie die Behandlung mit rekombiniertem Erythropoietin gegen die Anämie oder rekombiniertem Wachstumshormon eine wichtige Rolle. Grundlagen und Erfolge solcher Therapieansätze werden in Kooperation mit klinischen Abteilungen untersucht.

Literaturliste

  1. H.-W. Schultis, E. Riedel, H. v. Baeyer, H. Neitzel. "Preparation of nucleoside-LDL-conjugates with respect to cell selective internalization: stability characteristics and receptor affinity". J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1991, 29, 665-674.
  2. E. Riedel, H. Hampl, M. Nündel, G. Farshidfar. "Essential branched Chain Amino Acids and .alpha.-Ketoanalogues in Haemodialysis Patients". Nephrology, Dialysis, Transplantation 1992, 4, 117-120.
  3. E. Riedel, H. Hampl, M. Nündel, D. Busche, H. Fuchs. "Severity of anaemia influences pattern of amino acids and .alpha.-keto acids in haemodialysis patients". Contrib. Nephrol. 1992, 98, 98-104.
  4. W.-D. Beinert, A. Meisner, M. Fuchs, E. Riedel, M. Lüpke, H. Brückner. "OPA oder FMOC? Aminosäureanalyse mit dem Roboter-Autosampler AS 4000". GIT - Fachzeitschrift für das Laboratorium 1992, 36, 1018-1027.
  5. H. von Baeyer, H. Neitzel, M. Nündel, E. Riedel, H.-K. Schultis. "Covalent coupling of nucleosides to low density lipoprotein (LDL) generates macrophage specific (drug) carriers". International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology, 1993, 31/8, 382-386.
  6. M. Fuchs, J. Gerlach, J. Unger, J. Encke, M. Smith, P. Neuhaus, M. Nündel, E. Riedel. ".alpha.-Keto acid metabolism by hepatocytes cultured in a hybrid liver support bioreactor". Int. J. Artif. Organs 1994, 17, 554-558.
  7. M. Fuchs, J. Gerlach, J. Encke, J. Unger, M. Smith, P. Neuhaus, E. Riedel. "Amino acid metabolism by hepatocytes in a hybrid liver support bioreactor". Int. J. Artif. Organs 1994, 17, 663-669.
  8. J. Mankertz, H. v. Baeyer, K. Rokos, M. Nündel, G. Pauli, E. Riedel. "Cell specific uptake of antiretroviral drugs: AZT coupled to LDL inhibits HIV replication in human macrophages". Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1995, 33, 85-88.
  9. H. v. Baeyer, M. Nündel, E. Riedel, H.-W. Schultis. "3'-Azido-Thymidinyl-carbonyl-LDL, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung für die Behandlung der Humanimmundefizienzvirus (HIV)-Infektion". Patentschrift DE 42 31 596 C2 1994.
  10. E. Riedel, H. Hampl, V. Steudle, M. Nündel. "Calcium alpha Ketoglutarate administration to malnourished hemodialysis patients improves plasma arginine concentrations". Miner Electrolyte Metab 1996, 22, 119-122.

Weitere Verweise


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© 1996, Redaktionsschluß: 1996-08-01.