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3.19 Prof. Dr. Peter Luger

Institut für Kristallographie

Keyword: Kristallstrukturforschung.


Takustr. 6, 14195 Berlin; Tel. +49 30 838-53460, Fax -53464. E-mail: luger@chemie.fu-berlin.de

Abstract

Our group is engaged in structure research on "small molecules", mainly from organic but also from inorganic chemistry. The investigations are based on diffraction experiments with conventional X-radiation and with synchrotron and neutron radiation supplied by large national or international research laboratories. Experiments are combined with theoretical calculations (usually ab initio) and computer-graphical methods. Special interest is directed to diffraction experiments at low or very low temperatures. Our group operates one of the few X-ray diffractometers that are world-wide available for single crystal diffraction experiments down to 15 K. Subjects of actual research are charge density determination and its topological analysis for the investigation of intra- and intermolecular electronic interactions, crystallization and structure determination of low melting compounds, crystallization and packing properties of membrane forming model compounds, and structure and function of drugs.

Wissenschaftlicher Werdegang

Geboren: 1943; Staatsexamen: FU Berlin (1968); Promotion: FU Berlin (1970); Habil.: FU Berlin (1974); Heisenberg-Stipendiat: 1978-79; Professor: FU Berlin (seit 1979); Auslandsaufenthalt: Brookhaven National Laboratory, USA (1985), U. of Okayama, Japan (1995).

Kooperationspartner

Prof. Dr. Dr. W. Schunack & Prof. Dr. W. Löwe, Inst. für Pharmazie der FU Berlin; Prof. Dr. W. Franke, Inst. für Mineralogie der FU Berlin; Prof. Dr. R. Steudel, Inst. für Anorg. und Analyt. Chem. TU Berlin; Hasylab/DESY, Hamburg; Dr. Z. Dauter, EMBL/DESY, Hamburg; Prof. Dr. A. Knöchel, Institut für Anorganische und Analytische Chemie der U. Hamburg; Prof. Dr. A. Kalman, Ungarische Akad. der Wiss., Budapest, Ungarn; Prof. Dr. G.A. Jeffrey, Dept. of Crystallography, U. Pittsburgh, USA; Prof. Dr. J.C.A. Boeyens, Dept. of Chem., Witwatersrand U., Südafrika; Dr. S.B. Mahato, Indian Inst. of Chemical Biology, Kalkutta, Indien; Prof. Dr. N.X. Dung, Faculty of Chem., Hanoi U., Hanoi, Vietnam; Prof. Dr. S. Kashino & Prof. Dr. H. Yamamoto, Dept. of Chem., Okayama U., Okayama, Japan; Prof. Dr. P. Beurskens, Dr. G. Beurskens, Crystallography Lab., U. of Nijmegen, Niederlande.

Drittmittelgeber

DFG, Normalverfahren und SFB 312; BMBF-Verbundforschung; Fonds der Chemischen Industrie; Alexander-von-Humboldt-Stiftung; DAAD; International Union of Crystallography, Charge Density Group; FNK der FU: Forschungsprojektschwerpunkt.

Forschungsgebiete

Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Strukturforschung an anorganischen und organischen Molekülverbindungen mit Beugungsmethoden, wobei Röntgen-, Neutronen- und seit einiger Zeit auch Synchrotronstrahlung zum Einsatz kommen. Ergänzt werden die experimentellen Arbeiten durch theoretische Rechnungen und computergraphische Methoden.

Ein Schwerpunkt der jetzigen wissenschaftlichen Arbeit, der auch immer mehr an Gewicht zunimmt, ist die Strukturforschung bei tiefen Temperaturen1. Hierfür ist die Arbeitsgruppe apparativ gut ausgestattet. Es sind zwei Diffraktometer mit konventionellen N2-Gasstromanlagen verfügbar. Zusätzlich hat die Arbeitsgruppe einen Meßplatz entwickelt, bei dem ein Huber Vierkreisdiffraktometer (400 mm Durchmesser, Offset-.chi.-Kreis) mit einem zweistufigen Heliumkryostaten kombiniert wurde, mit dem - erstmals in Deutschland - Einkristall-Beugungsexperimente bis zu tiefsten Temperaturen von ca. 12 K ermöglicht werden konnten2.

Als Anwendungen werden zum einen die Strukturen tiefschmelzender Verbindungen untersucht, die im Kaltgasstrom auf dem Diffraktometer direkt kristallisiert werden. Auf diese Weise wurden z.B. Strukturen einiger kleiner nichtsubstituierter Ringverbindungen aufgeklärt, wobei Abb. 1 Beispiele für Ringgrößen n = 3 bis 6 zeigt. Zur Zeit wird gemeinsam mit der AG Lentz (IAC) an einer strukturellen Charakterisierung fluorierter Isocyanide und Nitrile gearbeitet, die alle bei Raumtemperatur gasförmig oder flüssig und instabil sind. Zum anderen bestimmen wir durch Messung hochaufgelöster Röntgenbeugungsdatensätze bei tiefen Temperaturen um 20 K die Elektronendichteverteilung chemischer Strukturen, die im Gegensatz zu den in der Schrödinger-Gleichung enthaltenen Wellenfunktionen eine Observable ist.


Abb. 1. Kristallstrukturen von (a) Ethylenoxid (bei 150 K); (b) Cyclobutan (bei 117 K); (c) Tetrahydrofuran (bei 103 K); (d) 1,4-Cyclohexadien (bei 153 K).

Allerdings weist die Gesamtelektronendichte .rho.(r) an den Atomorten hohe lokale Maxima auf, die so dominant sind, daß andere Strukturmerkmale der Moleküle kaum erkennbar sind. Um feine Details z.B. in den Bindungsregionen sichtbar zu machen, kann man nach einem von Bader (Bader, R.F.W. Atoms in Molecules. A Quantum Theory, Clarendon Press: Oxford, 1990) entwickelten Formalismus durch Berechnung der ersten und zweiten partiellen Ortsableitungen von .rho.(r) topologische Eigenschaften analysieren, wenn man Gradientenvektorfelder mit ihren kritischen Punkten und Laplace-Verteilungen generiert, die es u.a. ermöglichen, atomare Bereiche und ihre Eigenschaften innerhalb eines Molekülverbandes zu bestimmen. Neben der experimentellen Bestimmung der Elektronendichteverteilungen und ihrer topologischen Eigenschaften werden parallel die entsprechenden Eigenschaften aus ab initio-Rechnungen generiert, so daß ein Vergleich theoretischer und experimenteller Befunde möglich ist. Für diese Untersuchungen ist in unserer Gruppe im Rahmen eines von der International Union of Crystallography geförderten Projekts das Programmsystem XD944 entwickelt worden, das eine Verfeinerung von Multipolmodellen und die Berechnung und Analyse topologischer Eigenschaften mit computergraphischer Unterstützung gestattet. Dieses neue Standards setzende Programmsystem wird inzwischen weltweit von Arbeitsgruppen in über 30 Universitäten benutzt.

Die Abbildungen 2 und 3 zeigen einige Ergebnisse von Elektronendichtestudien an Triazol (Abb. 2a-d) und, beispielhaft für mehrere von uns untersuchte Aminosäuren, an Serin (Abb. 3a,b). Während der Gesamtelektronendichte von Triazol (Abb. 2a) kaum auswertbare Information entnommen werden kann, zeigt das Gradientenvektorfeld .nabla..rho. (Abb. 2c) u.a. mehrere Arten "kritischer" Punkte und - neben den Bindungspfaden - die Trajektorien, die den Bereich eines Atoms definieren.


Abb. 2a,c. (a) Gesamtelektronendichte und zum Vergleich, (c) Gradientenvektorfeld .nabla..rho. von 1,2,4-Triazol in der Ringebene. Kritische Punkte sind kreisförmig markiert, starke Linien sind Bindungspfade oder Trajektorien, die atomare Bereiche begrenzen.


Abb. 2b,d. (b) Deformationsdichte von 1,2,4-Triazol, (d) Negative Laplacefunktion der Elektronendichte von 1,2,4-Triazol auf der Basis der Röntgenmessung bei 15 K.


Abb. 3a. Negative Laplacefunktion der Elektronendichte von Serin in der Umgebung des asymmetrischen C-Atoms (experimentelle Daten, 120 K).


Abb. 3b. Elektrostatisches Potential von Serin.

Abb. 2d zeigt für Triazol die Laplacefunktion .nabla.2.rho., die als Kurvatur von .rho.(r) die Eigenschaft hat, für Werte von .nabla.2.rho. < 0 eine Konzentration und für Werte von .nabla.2.rho. > 0 ein Defizit von Ladung anzuzeigen. Die Laplacefunktion betont extrem Veränderungen in .rho.(r), die sonst nicht sichtbar sind. Es wird die Art der Wechselwirkung zwischen Atomen so deutlich, daß anhand der Laplacefunktion zwischen ionischen und kovalenten Bindungen unterschieden werden kann. Ebenso ist es möglich, Beiträge einzelner Schalen zu der Gesamtelektronendichte eines Atoms zu erkennen, da der Schalenaufbau eines Atoms zu abwechselnd konkaven und konvexen Kurvenverläufen der Elektronendichte führt. Abb. 2d zeigt deutlich die "Lone-Pair" Regionen am Stickstoff und die typischen sattelförmigen Ladungsakkumulationen im Bereich der kovalenten Bindungen.

Für Serin ist in Abb. 3a die Laplacefunktion in der Umgebung des asymmetrischen C-Atoms gezeigt und in Abb. 3b das durch Integration über die experimentelle Ladungsdichte erhaltene elektrostatische Potential. Neben den in Abb. 2 und 3 gezeigten Beispielen sind Gegenstand der Untersuchungen hochgespannte Systeme (z.B. Bullvalen, Semibullvalen), aber auch Host-Guest-Wechselwirkungen in Kronenetherkomplexen5. Im Bereich der organischen Strukturforschung haben wir uns längere Zeit schwerpunktmäßig mit konformationsbestimmenden Effekten von Kohlenhydraten - zum Teil in enger Zusammenarbeit mit der Gruppe von Professor H. Paulsen, Hamburg - beschäftigt. Im Rahmen eines Teilprojekts des SFB 312 (Gerichtete Membranprozesse) untersuchen wir jetzt Struktur und Packungsverhalten amphiphiler und bolaamphiphiler Moleküle mit offenkettigen Kohlenhydratkopfgruppen6. Dabei soll versucht werden, aus eventuell herleitbaren allgemeinen Packungsprinzipien Erkenntnisse über die Selbstorganisation dieser Spezies in Überstrukturen zu gewinnen.

Schließlich versuchen wir in Zusammenarbeit mit Arzneimittel-Forschergruppen aus Hochschule und Industrie von der Kristallographie her einen Beitrag zu dem modernen Gebiet des "Drug Design" zu leisten, in dem Struktur-Wirkungsbeziehungen eine zentrale Rolle spielen7,8. Zur Bestimmung der "aktiven Konformation" eines Wirkstoffmoleküls werden die Ergebnisse von Kristallstrukturuntersuchungen mit umfangreichen theoretischen Rechnungen kombiniert, um zu einer umfassenden Kenntnis des Konformationsraumes einer gesamten Substanzklasse zu kommen. Gegenstand des Interesses sind z.B. Antibiotika, Herz-Kreislauf-Mittel, Sulfonyl-Harnstoff-Verbindungen (blutzuckersenkend) und nichtsteroidale Antirheumatika.

Einen weiteren interessanten Aspekt der Strukturforschung an Arzneimitteln verfolgen wir seit einiger Zeit durch eine Reihe von Kooperationen mit Naturstoffchemikern in Ost- bzw. Südostasien, die sich mit der Isolierung von potentiellen Wirkstoffen aus einheimischen Pflanzen beschäftigen. In der traditionellen asiatischen Medizin ist die Wirkung zahlreicher Heilpflanzen durch Überlieferung lange bekannt, ohne daß detaillierte Kenntnisse über die Inhaltsstoffe vorliegen. Erst neuerdings wird mit modernen analytischen Methoden versucht, diese Kenntnisse zu erwerben. Dabei besteht die Hoffnung, aus der großen Vielfalt dieser Naturstoffe Leitsubstanzen für neue Arzneimittelentwicklungen zu gewinnen, was ein wichtiges Anliegen auch der Arzneimittelforscher in den Industrieländern ist. Abb. 4 zeigt zwei Beispiele aus diesem Arbeitsbereich. In Abb. 4a ist Securinin, ein Alkaloid aus den Blättern einer südostasiatischen Buschpflanze dargestellt. Es hat eine dem Strychnin ähnliche, jedoch weniger toxische Wirkung auf das Zentralnervensystem und wird in der vietnamesischen Volksmedizin als Psychopharmakon verwendet. Abb. 4b zeigt die Struktur von Geraniin, einem aus einer japanischen Geranienart isolierten Tannin, das zur Behandlung der Diarrhoe in der japanischen Volksmedizin sehr populär ist. Die Aufklärung dieser Kristallstruktur, die den endgültigen Strukturbeweis erbrachte, gestaltete sich als äußerst schwierig und gelang erst durch Kooperation von vier Arbeitsgruppen in Okayama/Japan, Nijmegen/Niederlande, Hamburg und Berlin.


Abb. 4a. Molekülstruktur des Naturstoffes Securinin (aus Fluggea virosa), Herkunft Vietnam.


Abb. 4b. Molekülstruktur von Geraniin (aus Geranium thunbergii), Herkunft Japan.

Literaturliste

  1. P. Luger. Cryst. Res. Technol. 1993, 28, 767.
  2. D. Zobel, P. Luger, W. Dreißig, T. Koritsanszky. Acta Cryst. 1992, B48, 837.
  3. A. Stein, C.W. Lehmann, P. Luger. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 7684.
  4. T. Koritsanszky, T. Richter, S. Howard, N.K. Hansen, S. Su, P.R. Mallison. Z. Kristallogr. 1994, S8, 599.
  5. T. Koritsanszky, J. Buschmann, P. Luger, A. Knöchel, M. Patz. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 6748.
  6. Ch. André, P. Luger, R. Bach, J.-H. Fuhrhop. Carbohyd. Res. 1995, 266, 15.
  7. P. Luger, K. Daneck, W. Engel, G. Trummlitz, K. Wagner. Europ. J. Pharm. Sciences 1996, 4, 175.
  8. M. Krause, A. Rouleau, H. Stark, P. Luger, R. Lipp, M. Garbarg, J.-Ch. Schwarz, W. Schunack. J. Med. Chem. 1995, 38, 4070.
  9. R. Steudel, K. Bergemann, J. Buschmann, P. Luger. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32, 1702.
  10. A. Lehmann, P. Luger, C.W. Lehmann, R.M. Ibberson. Acta Cryst. 1994, B50, 344.

Weitere Verweise


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© 1996, Redaktionsschluß: 1996-08-01.